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特點：w一能w全模擬人類HBV自然感染的模型，支持病毒完整生命周期（感染、復制、免疫應答）。
局限性：倫理限制、成本高昂，目前已極少使用。
特點：
小型靈長類動物，對HBV部分易感，可發生急性感染（病毒血癥、肝損傷）。
適合研究早期感染和免疫應答。
構建方法：
通過尾靜脈或肝內注射臨床HBV毒株（如基因型B或C）。
檢測指標：血清HBsAg/HBeAg（ELISA）、HBV DNA（qPCR）、肝組織HBcAg（免疫組化）。
缺點：感染率不穩定，難以形成慢性感染。
通過移植人肝細胞或造血干細胞，使小鼠具備HBV易感性：
常用模型：
uPA/SCID小鼠：表達尿j酶纖溶酶原激活劑（uPA），小鼠肝細胞凋亡后移植人肝細胞（如FRG小鼠）。
FRG小鼠（Fah?/? Rag2?/? IL2Rγ?/?）：通過人肝細胞重建人肝組織。
構建步驟：
移植人原代肝細胞（或HepaRG細胞系）。
通過尾靜脈注射HBV病毒顆粒（≥1×10? IU/mouse）。
監測血清HBsAg、HBV DNA及肝內cccDNA（持續感染標志）。
優勢：支持HBV慢性感染和藥物評價（如核苷類似物）。
缺點：成本高，需專業操作（如肝細胞移植）。
原理：通過基因編輯在小鼠基因組中整合HBV全基因組或部分片段（如1.3倍HBV基因組）。
常用品系：如C57BL/6J背景的HBV1.3 Tg小鼠。
特點：
持續表達HBsAg/HBeAg，但缺乏免疫介導的肝損傷（免疫耐受）。
適用于疫苗免疫機制研究或免疫激活模型（如通過腺病毒表達HBV抗原打破耐受）。
局限性：非自然感染，病毒復制水平低。
原理：通過尾靜脈快速注射HBV質粒DNA（如pAAV-HBV1.3），利用流體壓力使DNA進入肝細胞。
步驟：
注射體積：8–10%小鼠體重的生理鹽水（如2.5 mL/25g小鼠），5–8秒內完成。
質粒劑量：10–50 μg HBV重組質粒。
特點：
快速誘導HBV抗原表達（1周內出現HBsAg），適合急性感染研究。
無cccDNA形成，感染持續時間短（2–4周）。
鴨乙肝病毒（DHBV）模型：
使用雛鴨（1–3日齡）通過靜脈接種DHBV。
適用于抗病d藥物初步篩選（如恩替k韋的早期研究）。
土撥鼠肝炎病毒（WHV）模型：
土撥鼠（Marmota monax）感染WHV后可發展為慢性肝炎和肝癌，適合致癌機制研究。
| 研究目標 | 推薦模型 | 關鍵指標 |
|---|---|---|
| 慢性HBV感染與免疫耐受 | 人源化肝臟小鼠或HBV-Tg小鼠 | cccDNA、HBsAg持續陽性、肝纖維化 |
| 抗病d藥物評價 | 人源化小鼠/HDI模型 | HBV DNA下降、HBsAg清除率 |
| 疫苗免疫應答 | HBV-Tg小鼠或樹鼩 | 中和抗體滴度、T細胞應答（IFN-γ ELISPOT） |
| 肝癌發生機制 | WHV感染土撥鼠 | 肝組織病理、腫瘤標志物（AFP） |
實驗設計：
設立空白對照、病毒對照（如注射HBV陰性血清）及治療組。
監測動物福利（如人源化小鼠易發生肝損傷）。
檢測技術：
cccDNA檢測：需用特異性PCR或Southern blot。
肝組織分析：H&E染色、HBcAg免疫組化、纖維化評分（Ishak評分）。
生物安全：HBV操作需在BSL-2實驗室進行。
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