期刊：Cell Metabolism

題目：Genetics-nutrition interactions control diurnal enhancer-promoter dynamics and liver lipid metabolism

作者團隊來自廈門大學、貝勒醫(yī)學院、賓夕法尼亞大學等多個研究機構，研究聚焦于遺傳與營養(yǎng)如何協(xié)同調控晝夜節(jié)律基因表達與肝臟脂質代謝，提出非經(jīng)典節(jié)律調控因子（如ESRRγ）在基因-環(huán)境交互中發(fā)揮關鍵作用，為個體化晝夜節(jié)律醫(yī)學（precision circadian medicine）提供理論基礎。

一、研究背景

1. 晝夜節(jié)律與代謝健康

- 晝夜節(jié)律（circadian rhythm）是生物體適應晝夜變化、維持代謝穩(wěn)態(tài)的核心機制。

- 晝夜節(jié)律紊亂（如倒班、熬夜）與肥胖、脂肪肝、糖尿病等代謝疾病密切相關。

- 傳統(tǒng)研究多聚焦于核心鐘基因（如BMAL1、CLOCK、PER等），但非經(jīng)典節(jié)律調控因子的作用尚不清楚。

2. 遺傳變異與環(huán)境交互（G×E）

- 人類基因組中存在大量與代謝性狀相關的SNP，但大多數(shù)位于非編碼區(qū)（如增強子、啟動子），其功能機制不明。

- 晝夜節(jié)律基因表達是否存在個體遺傳差異？這些差異是否受營養(yǎng)等環(huán)境因素調控？這是本研究試圖回答的核心問題。

3. 增強子-啟動子互作（E-PI）與表觀遺傳

- 增強子活性與節(jié)律性基因表達密切相關，其動態(tài)變化可響應營養(yǎng)挑戰(zhàn)。

- 核心時鐘蛋白（如BMAL1、REV-ERBα）可通過調控E-PI來影響基因轉錄節(jié)律。

- 然而，非經(jīng)典時鐘調節(jié)因子在E-PI中的作用，尤其是在病理狀態(tài)下，尚不清楚。

二、研究設計

 1. 研究模型

- 人類數(shù)據(jù)：GTEx項目中的肝臟RNA-seq數(shù)據(jù)，結合基因型信息，分析基因型-節(jié)律表達關系。

- 小鼠模型：

  - 兩個不同遺傳背景小鼠品系：C57BL/6J（B6）與129S1/SvImJ（129Sv）

  - 飲食干預：正常飲食（NC）與高脂飲食誘導肥胖（DIO）

  - 每4小時采集肝臟樣本，進行轉錄組、增強子-啟動子互作（E-P interaction, E-PI）、ChIP-seq、代謝組、脂質組等多組學分析

三、主要研究結果

1. 人類遺傳變異導致個體特異性節(jié)律基因表達

- 利用GTEx數(shù)據(jù)庫，研究者發(fā)現(xiàn)：

  - 3,962個基因的表達節(jié)律與特定基因型相關；

  - 僅97個基因的節(jié)律性與遺傳變異無關；

  - 例如，*PLIN2*（脂滴形成關鍵基因）僅在攜帶特定SNP（rs578602）的AA基因型個體中呈現(xiàn)節(jié)律性表達。

- 這些節(jié)律基因富集于脂代謝通路，且相關SNPs位于活躍的增強子和啟動子區(qū)域。

2. 不同遺傳背景小鼠的節(jié)律轉錄組差異

- 使用C57BL/6J（B6）和129S1/SvImJ（129Sv）小鼠：

  - 兩品系之間存在約520萬個SNP差異；

  - 129Sv小鼠中節(jié)律性轉錄本更多；

  - 差異節(jié)律基因富集于脂代謝、內質網(wǎng)蛋白處理、膽汁酸合成等通路；

  - 人與小鼠保守的節(jié)律基因在代謝通路中呈現(xiàn)相反的相位，提示物種間節(jié)律調控的差異。

3. 遺傳與營養(yǎng)互作調控節(jié)律基因與代謝過程

- 高脂飲食（DIO）誘導的肥胖模型中：

  - 超過80%的節(jié)律轉錄本和E-PI受遺傳背景與營養(yǎng)互作調控；

  - 僅3.8%的轉錄本（如核心時鐘基因）在所有條件下均保持節(jié)律；

  - 互作調控的基因涉及甘油三酯合成、尿素循環(huán)、Keap1-Nrf2通路等。

4. 增強子-啟動子動態(tài)互作（E-PI）介導G×E效應

- 使用ChIA-PET技術繪制E-PI圖譜：

  - 80.8%的節(jié)律性E-PI受遺傳與DIO互作調控；

  - SNP富集于品系特異的E-PI區(qū)域；

  - ESRRγ（雌激素相關受體γ）是調控這些互作的關鍵轉錄因子。

5. ESRRγ介導遺傳背景特異性節(jié)律響應

- ESRRγ ChIP-seq顯示：

  - ESRRγ結合位點與H3K27ac-associated E-PI高度重疊；

  - 肝臟特異性敲除Esrrγ破壞68%的E-PI環(huán)路；

  - 例如，Plin2的節(jié)律性表達在129Sv小鼠中依賴ESRRγ。

- 功能上：

  - Esrrγ 敲除導致DIO小鼠肝臟甘油三酯積累；

  - 調控脂滴大小節(jié)律（僅在129Sv中存在）；

  - 影響脂類（如甘油三酯、磷脂）和代謝物（如尿素、纈氨酸）的節(jié)律性。

6. 人類節(jié)律相關遺傳變異與E-PI及代謝性狀關聯(lián)

- 在MAFLD（代謝相關脂肪肝）患者肝臟中進行Micro-C分析：

  - 節(jié)律相關SNPs（rGVs）富集于E-PI區(qū)域；

  - 這些SNPs位于ESRRγ、HNF4α、PPARα等TF結合 motif 中；

  - rGVs與脂肪肝、高脂血癥、膽固醇代謝等疾病顯著相關；

  - LDSC回歸分析顯示rGVs對脂質相關性狀的遺傳貢獻顯著。

四、研究結論與意義

1. 科學結論

- 遺傳變異通過影響增強子-啟動子互作（E-PI），調控外周組織（如肝臟）的晝夜節(jié)律基因表達；

- 遺傳與營養(yǎng)互作共同調控80%以上的節(jié)律基因和E-PI；

- ESRRγ作為關鍵的非經(jīng)典時鐘調節(jié)因子，介導了遺傳背景特異性的節(jié)律響應；

- 人類中與節(jié)律表達相關的SNPs富集于E-PI區(qū)域，并與脂代謝疾病風險顯著相關。

2. 科學意義

- 首次系統(tǒng)揭示了遺傳-營養(yǎng)-節(jié)律三者互作的分子機制；

- 提供了時間維度的G×E互作模型，解釋了個體間代謝疾病易感性的差異；

- 為精準時間醫(yī)學（chronotherapy）提供理論基礎，提示應根據(jù)個體遺傳背景優(yōu)化飲食和用藥時間。

3. 臨床與轉化價值

- 解釋了為何某些時間限制進食（TRE）或時間用藥策略在不同人群中效果不一致；

- 提示未來應在臨床試驗中考慮遺傳背景，推動個體化時間治療策略的發(fā)展；

- ESRRγ可作為治療代謝疾病（如脂肪肝、高脂血癥）的潛在靶點。

4. 研究局限性

- 主要聚焦脂代謝，其他代謝通路（如膽汁酸、氨基酸代謝）的節(jié)律性也受G×E調控，值得進一步研究；

- 微生物組、酒精等其他因素可能也參與調控，未來需多器官聯(lián)動研究。